Ricercatori dell’Università di Milano hanno identificato il gene responsabile della contrazione e della frequenza cardiaca. Questo potrà avere importanti implicazioni per lo sviluppo di nuovi farmaci antiaritmici.

“Cuore matto, matto da legare” cantava Little Tony. Questo significa che nel nostro muscolo cardiaco tutto avviene in maniera un po’ casuale? E poi, sembra tutto così scontato: il cuore batte più forte quando siamo emozionati; batte più forte quando corriamo; batte più piano quando stiamo dormendo. Ma perché questo accade? Perchè il cuore batte, sempre?

Le cellule muscolari cardiache sono in grado di auto-generare la propria attività, in maniera ininterrotta. Esiste infatti una parte del cuore (miocardio specifico) dedicata alla generazione e conduzione degli impulsi attraverso il muscolo cardiaco. Il ritmico battere del muscolo cardiaco (con la sua contrazione, detta sistole e il suo rilassamento, detto diastole) è strettamente legato a piccolissime correnti elettriche che attraversano le sue cellule. Queste correnti sono generate dal passaggio di ioni (sodio, potassio, calcio) attraverso specifici canali, localizzati sulle membrane delle cellule stesse. Il miocardio specifico, e in particolare il nodo senoatriale, rappresenta quindi la centrale pacemaker del cuore nella quale impulsi elettrici sono generati autonomamente.

Ovviamente, nulla in questo processo è lasciato al caso. Alla fine degli anni settanta Dario DiFrancesco, con eleganti esperimenti di elettrofisiologia cellulare condotti ad Oxford, aveva identificato dei canali ionici presenti specificatamente nel nodo senoatriale e denominati “funny”, cioè bizzarri. Questi canali mostravano infatti delle proprietà particolari rispetto agli altri canali, fra cui una permeabilità mista sia al sodio che al potassio. Successivamente, è stato scoperto che il gene Hcn4 codifica la proteina canale responsabile della corrente “funny”.

Oggi, il gruppo interamente italiano del Laboratorio di Fisiologia Molecolare e Neurobiologia dell’Università di Milano, diretto dal prof DiFrancesco, pubblica una studio nel quale si dimostra il ruolo fondamentale del gene Hcn4 nella genesi del battito cardiaco. La presenza dei canali ionici codificati da Hcn4 nelle cellule del nodo senoatriale è infatti essenziale per la generazione dell’attività spontanea del cuore. Direttamente legato a questo è il ruolo di Hcn4 nella modulazione della frequenza, cioè il numero di battiti cardiaci al minuto.

Una evidenza sperimentale indiretta del legame tra i canali “funny” e l’attività ritmica del cuore era già emersa utilizzando una molecola (l’ivabradina, oggi impiegata nella terapia dell’angina da infarto) in grado di bloccare specificamente la funzione di questi canali. Tuttavia solo con lo studio di DiFrancesco pubblicato su PNAS abbiamo avuto la prova molecolare di questa connessione.

Il gruppo di ricercatori milanesi ha infatti determinato chiaramente il ruolo della proteina “funny”, andando ad eliminare il gene Hcn4 che la codifica. E’ questa una tecnica di biologia molecolare, detta knock-out (KO). Sono stati infatti impiegati dei topi KO per il gene Hcn4, cioè animali geneticamente modificati nei quali tale gene risultava disattivato. A seguito di questo, il cuore dei topi risultava privo del principale responsabile dell’attività spontanea cardiaca: infatti i ricercatori hanno evidenziato una significativa diminuzione della frequenza cardiaca. Volendo poi quantificare l’effetto di knock-out genico prodotto sulle cellule cardiache murine, è risultato che la riduzione della frequenza cardiaca era proporzionale alla quantità di canale “funny” effettivamente rimosso dalla membrana cellulare.

Questo lavoro dimostra chiaramente il ruolo del gene Hcn4 nel controllo della frequenza cardiaca: Hcn4 è indispensabile per la funzionalità del cuore e quindi per la sopravvivenza. I canali “funny” del nodo senoatriale, codificati da Hcn4, sono quindi alla base dell’attività pacemaker cardiaca. Possono rappresentare perciò dei potenziali bersagli per nuovi e più selettivi farmaci antiaritmici.

Baruscotti M, Bucchi A, Viscomi C, Mandelli G, Consalez G, Gnecchi-Rusconi T, Montano N, Casali KR, Micheloni S, Barbuti A, & Difrancesco D (2011). Deep bradycardia and heart block caused by inducible cardiac-specific knockout of the pacemaker channel gene Hcn4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108 (4), 1705-10 PMID: 21220308

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