Neurologia


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L’espressione di circa 60 mila geni è stata mappata nelle diverse regioni anatomiche del nostro cervello e il tutto è ora liberamente consultabile attraverso un sito web dedicato http://goo.gl/2JIl Il topolino di laboratorio è stato il primo animale per il quale è stato possibile disegnare la mappa dell’espressione genetica cerebrale. Sfida ben più difficile era quella di raccogliere gli stessi dati per il cervello umano – perché l’organo è decisamente più grande e complesso, e perché è difficile ottenere tessuto cerebrale in buone condizioni. Ora questa ricerca è stata compiuta dall’Allen Institute for Brain Science, grazie anche alla donazione dei cervelli sani di due giovani uomini, sui quali sono state condotte sofisticate analisi di tipo tissutale e genetico http://goo.gl/uDTW5 Non sono emerse significative differenze fra i due cervelli, anche perché appartenevano a due persone dello stesso sesso ed età; geni differentemente espressi sono invece emersi confrontando i dati disponibili per il topo e il macaco. Proprio queste differenze rappresentano il punto di partenza per le successive, importanti ricerche di tipo medico: molti farmaci neurologici sono infatti testati sugli animali, e quindi essere a conoscenza delle differenze funzionali fra i cervelli di queste specie diverse è fondamentale per ottimizzare l’efficacia dei farmaci stessi.
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Nell’estate del 2010 e del 2011, un gruppo di ricercatori italiani ha campionato le zanzare che infestavano 8 località diverse nella zona fra Bologna e Modena, con lo scopo di studiare l’infezione dei flavivirus a RNA [ http://goo.gl/CUCiF ], veicolati da questi insetti. Dai campioni raccolti sono stati sequenziati tre diversi genomi: quello di un virus specifico degli insetti, quello del già descritto virus Usutu e, cosa più inaspettata, una sequenza genomica che ricalca in parte quella del virus dell’encefalite giapponese (JEV). Mentre i primi due sono già stati identificati in Italia e in altri Paesi europei, il JEV non era mai stato isolato dalle zanzare dell’Europa; è questo un flavivirus, trasmesso dalle zanzare ed endemico in Asia, dove è la principale causa di encefalite.

In realtà, gli stessi autori dello studio sono molto cauti su questo dato. La sequenza genomica, che corrisponde a quella identificata in alcuni ceppi di JEV isolati in pipistrelli cinesi, è infatti molto breve; inoltre è noto che flavivirus diversi presentano comunque alte omologie nel loro genoma. La sequenza individuata potrebbe non essere quella del JEV, ma di un altro flavivirus non ancora identificato. Inoltre, non è stato possibile amplificare zone più ampie del genoma né isolare in modo diretto il virus dell’encefalite giapponese nelle zanzare emiliane. Dal punto di vista epidemiologico, va detto che in Italia il sistema di sorveglianza delle malattie infettive non ha ancora registrato un caso di encefalite giapponese. Certo è che, come dichiara lo stesso dipartimento di Malattie Infettive, Parassitarie e Immunomediate dell’Istituto Superiore di Sanità [ http://goo.gl/yleAB ], bisogna essere vigili, sia per approfondire questo primo riscontro scientifico che per essere pronti ad applicare eventuali misure di intervento sanitario.

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Dopo l’introduzione di un nuovo esame strumentale per la diagnosi clinica di Alzheimer [ http://alturl.com/3efxy ], ecco un’altra buona notizia, questa volta sul fronte della ricerca genetica. E’ stata identificata una variante genetica rara nel gene APP che riduce il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer con il progredire dell’età [ http://alturl.com/t2y9h ]. Nei soggetti portatori di questa variante è infatti ridotta la formazione della beta amiloide, il prodotto tossico che causa la formazione delle placche amiloidi, caratteristica distintiva della malattia.

Ad oggi sono circa 30 milioni le persone affette da questa patologia nel mondo, un numero che si stima possa addirittura quadruplicare entro il 2050. Per ora non esiste una vera cura, quindi è fondamentale capire i meccanismi alla base della degenerazione dei neuroni e tutto ciò che può venire in aiuto nella definizione dei migliori approcci terapeutici. Il dato appena scoperto è particolarmente interessante in quanto erano sì già note una trentina di varianti genetiche legate all’Alzheimer, quasi tutte però con effetto peggiorativo nei confronti della malattia. Era anche già conosciuta una variante “buona” nel gene APOE2 [ http://alturl.com/qjxux ], il cui effetto protettivo sembra però essere molto inferiore a quello rilevato per il gene APP.

La recente scoperta indica che la nuova variante genetica, oltre a diminuire la formazione di beta amiloide, si associa a un minore declino cognitivo come solitamente avviene con l’invecchiamento, anche in chi non si ammala di Alzheimer; questo suggerisce come vi possano essere dei meccanismi comuni alla base sia di questa patologia neurologica che della normale senescenza cellulare, associata con il progredire dell’età. Il gene APP è stata inizialmente studiato nel genoma degli islandesi, di cui lo 0,5% è portatore della variante protettiva; questa è infatti in grado di aumentare di circa 5 volte la probabilità di raggiungere gli 85 anni di età senza sviluppare l’Alzheimer, rispetto ai soggetti non portatori della stessa variante genetica.

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“Non riesce a trovare le parole giuste…”. E’ quanto aveva detto una decina di anni fa allo psichiatra David Skuse la mamma di un bambino di 5 anni che era seguito per un problema di linguaggio; il piccolo, pur essendo brillante e attivo come i suoi coetanei, aveva alcuni problemi a scuola. Non si ricordava i nomi e spesso stava in silenzio, pur volendo interagire con i suoi compagni. Durante un colloquio con lo psichiatra, la stessa mamma – bilingue – dice di avere anche lei qualche problema a ricordare le parole in inglese, la sua prima lingua. Era come se mamma e figlio avessero dei problemi ad associare la giusta parola ad un concetto più ampio: “alla parola mela non seguiva automaticamente l’idea del frutto”, ricorda David Skuse. In realtà, questo problema di linguaggio era presente in diversi membri della famiglia, andando ad analizzarne le ultime quattro generazioni.

E’ iniziata quindi un’attenta analisi dei soggetti affetti da questo disturbo, nei quali comunque non sembrava esserci un problema legato alla memoria. La risonanza magnetica ha mostrato una quantità inferiore di cellule neuronali e gliali, rispetto ai soggetti di controllo, come si riscontra nella demenza semantica; tuttavia questa è una malattia che peggiora con l’età, mentre questo non succede nella famiglia seguita da Skuse.

Sono quindi iniziati gli studi di tipo genomico, con l’idea di trovare una singola mutazione genetica che possa essere responsabile di questo specifico problema linguistico; come è già successo per il gene FOXP2 [ http://alturl.com/mgwa4 ]. Nel frattempo la famiglia ha sviluppato le sue strategie per ricordare i concetti: “ il numero di telefono 750 305 diventa semplicemente tre quarti rosso; perchè 750 diviso mille fa tre quarti e la 305 è un modello di rossa Ferrari”.

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Una buona notizia per la diagnosi dell’Alzheimer: al Mount Sinai Medical Center di New York viene impiegato un nuovo agente diagnostico (florbetapir), in grado di individuare i depositi cerebrali di beta amiloide, il cui accumulo è alla base della malattia dell’Alzheimer. Il punto è che fino a ora l’identificazione delle placche di amiloide era possibile solo attraverso l’esame autoptico: il nuovo approccio diagnostico pone quindi le basi per un esame, nel quale il paziente viene sottoposto a una particolare tecnica di medicina nucleare (PET), che può essere realmente utile per il decorso clinico del malato di Alzheimer.

Lo scorso annola Foodand Drug Administration (FDA) americana aveva chiesto espressamente un programma di training per i centri di medicina nucleare destinati ad impiegare questa nuova metodica, in modo da garantire una corretta e omogenea interpretazioni dei risultati diagnostici. Poi, la rivista scientifica JAMA ha pubblicato i risultati della sperimentazione clinica di florbetapir

su 35 pazienti terminali, il cui encefalo era stato esaminato dopo il decesso. Attraverso il confronto con 74 controlli sani, l’esame PET con florbetapir ha mostrato un alto potere diagnostico nell’identificazione delle placche di beta amiloide [ http://alturl.com/rp32j ]. Ora la stessa FDA ha approvato l’uso diagnostico di questa nuova molecola.

In realtà, proprio ora lo scenario si potrebbe fare più complesso: avendo introdotto nella routine diagnostica il nuovo agente, molti risultati verranno via via prodotti e dovranno essere attentamente analizzati; dovranno essere valutati sul lungo periodo i costi di questa analisi, e certamente diverse aziende si attiveranno per sviluppare molecole simili, da mettere sul mercato. Insomma, non è detto che il florbetapir sia la molecola “migliore” per la futura diagnosi in vivo della malattia di Alzheimer: ma certamente, tutto questo non potrà che spingere la ricerca verso il reale traguardo di una diagnosi mirata e precoce di quella malattia che rappresenta circa l’80% di tutte le forme di demenza nell’età senile.

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Questa volta è il modello animale di un verme (Caenorhabditis elegans) ad aiutare la comprensione delle basi genetiche di due malattie completamente diverse: l’Alzheimer e il diabete. Il punto di partenza è infatti rappresentato dal gene APP che, codificando un precursore dell’amiloide [ http://alturl.com/rxkvy ], è implicato nella distruzione dei neuroni umani, e quindi nell’insorgenza dell’Alzheimer.

La cosa interessante è che il gene APP omologo nel verme appare coinvolto in diversi processi metabolici, fra cui la regolazione dei livelli di insulina, che tipicamente è alterata nel diabete. Mutazioni nel gene APP di Caenorhabditis causano significativi problemi di sviluppo al verme; tuttavia è stato evidenziato come specifiche mutazioni, che insorgono probabilmente per un effetto compensatorio a livello di altri geni coinvolti nel metabolismo dell’insulina, sono in grado di ripristinare il normale sviluppo del verme.

Ora, bisogna approfondire questo relazione nell’Uomo, con la speranza che la comprensione di meccanismi comuni sia all’Alzheimer che al diabete possa portare a individuare nuovi farmaci per la cura di entrambe le malattie. E questa, come ricorda l’editore della rivista Genetics sulla quale è stato pubblicato lo studio, è certamente una buona notizia anche per la comunità scientifica americana che si è posta l’obiettivo di curare e prevenire completamente l’Alzheimer entro il 2025.

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Camminare fa bene, a qualunque età. Ma ora, una ricerca condotta presso l’Oregon Center for Aging and Technology di Portland ha misurato la velocità di deambulazione di 93 ultra-settantenni nei corridoi delle rispettive case, dove vivevano da soli; 39 soggetti erano affetti da un deficit cognitivo – in 8 di questi, legato alla memoria – e 54 soggetti non mostravano alcun disturbo neurologico.

I partecipanti allo studio sono stati sottoposti a test cognitivi e di memoria, mentre veniva valutata la velocità del loro cammino mediante sensori all’infrarosso. I soggetti con un deficit cognitivo non legato alla memoria hanno mostrato una velocità di deambulazione significativamente più bassa, rispetto agli altri gruppi studiati, suggerendo come questo parametro motorio possa associarsi a un maggior rischio di sviluppare qualche problema di memoria.

I ricercatori intendono quindi allargare la casistica, per stabilire se sia possibile in questo modo individuare precocemente gli anziani più a rischio di sviluppare qualche forma di demenza senile.

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